Diuretics, mode of action in the kidney

Die klinisch gebräuchlichen Diuretika erhöhen die Ausscheidung von Natriumchlorid (NaCl) im Urin, indem sie selektiv spezifische Prozesse des Na-Transportes in der Henle’schen Schleife, im distalen Tubulus und im Sammelrohr hemmen. Während der letzten Jahre wurde eine Vielzahl von Diuretika-sensitiven Na-Transportern kloniert, was zu unserem Verständnis über die zellulären Wirkungsmechanismen der verschiedenen Diuretika wesentlich beigetragen hat. Kürzlich wurden Mutationen in den Genen identifiziert, die für diese Transporter kodieren und die sich als vererbte Leiden mit Störungen im Na-Haushalt manifestieren. Diese Erkrankungen sind in ihrer Auswirkung mit dem Effekt der verschiedenen Diuretika vergleichbar. Beim Guibaud-Vainsel-Syndrom (renal-tubulären Azidose mit Osteopetrose) sind die renalen Manifestationen vergleichbar mit den Effekten einer Acetazolamid-Behandlung. Mutationen in der proximal-tubulären Carboanhydrase Typ II sind für diese seltene Erkrankung verantwortlich. Patienten mit einem Bartter-Syndrom weisen identische biochemische Veränderungen auf wie diejenigen unter einer chronischen Furosemid-Therapie. Dieses Syndrom wird durch Mutationen im Furosemid-sensitiven Na-K-2Cl Cotransporter der Henle’schen Schleife verursacht. Beim Gitelman-Syndrom werden Störungen der Elektrolyte und Hormone im Blut und Urin beobachtet, die denjenigen einer Thiazidtherapie vergleichbar sind. Diese Erkrankung ist die Folge von Mutationen im distal-tubulären Thiazid-sensitiven Na-Cl Cotransporter. Die zwei Formen des Pseudhypoaldosteronismus Typ 1 zeigen die charakteristischen metabolischen Veränderungen wie bei einer Therapie mit kaliumsparenden Diuretika. Die genetische Störung liegt entweder im Amilorid-sensitiven epithelialen Na-Kanal (autosomal-dominante Form) oder im Spironolacton-sensitiven Mineralokortikoid-Rezeptor (autosomal-rezessive Form) im distalen Tubulus und Sammelrohr. Zahlreiche Forscher versuchen derzeit, die Schlüsselstrukturen des Elektrolyttransports zu definieren und die Interaktion der Diuretika mit denselben zu untersuchen. Aus diesen Informationen wird es möglich sein, bereits vorhandene Diuretika sinnvoller einzusetzen und neue Substanzen mit diuretischer Wirkung zu entwickeln.

The currently available diuretics increase the urinary excretion of sodium chloride by selective inhibition of specific sodium transporters in the loop of Henle and distal nephron. In recent years, the molecular cloning of the distal diuretic-sensitive sodium transporters has improved our understanding of the cellular mechanisms of action of each class of diuretics. The identification of mutations in the genes encoding these transporters in inherited disorders characterized by altered salt balance has provided unequivocal evidence for the roles of the cloned diuretic-sensitive transporters in sodium homeostasis. The biochemical abnormalities observed in these disorders are identical to those induced by the specific diuretic. In the Guibaud-Vainsel syndrome (renal-tubular acidosis with osteopetrosis) the renal disturbances are comparable to the effects of a therapy with acetazolamide. Mutations in the proximal tubular carbonic anhydrase type II are the cause of this rare disorder. Bartter syndrome shows identical biochemical abnormalities as those found with chronic furosemide therapy. This syndrome is caused by mutations in the furosemide-sensitive Na-K-2Cl cotransporter in the thick ascending loop of Henle. In Gitelman syndrome the characteristic electrolyte and hormonal changes in blood and urine are comparable to those observed in patients treated with thiazid diuretics. This disorder results from mutations in the distal-tubular thiazide-sensitive Na-Cl cotransporter. The two forms of pseudhypoaldosteronism are distinguished by the characteristic metabolic changes encountered with a therapy with potassium-sparing diuretics. The genetic disturbance resides either in the amiloride-sensitive epithelial sodium channel (autosomal-dominant form) or in the spironolactone-sensitive mineralocorticoid receptor (autosomal-rezessive form) in the distal tubule and cortical collecting duct. Current research concentrates on defining the structural sites for electrolyte transport and diuretic binding, as well as the molecular mechanisms of transport regulation. This information may allow a more appropriate use of diuretics and the design of new substances with diuretic action.